药品包装系统密封性检测有哪些方法及仪器？

药品包装系统密封性研究主要涉及泄漏方式及风险、密封性检测方法方法选择及验证评价。目前，国家药典委已经开始进行“药品包装系统密封性研究指导原则”的征求意见。也为2025年药典中增加药品包装系统密封性的检测及评价方法做准备。虽然USP 1207中提及的密封性检测方法和所用仪器较多，但目前在国内应用广泛的并不多。

要了解药品包装系统密封性检测的方法，我们先来了解泄漏方式及相关产品质量风险。

注：包装系统的渗透与泄漏不同。渗透是流体（如气体）进入、通过和流出无孔包装壁。当只有小部分分子能够通过屏障时，就会发生渗透，渗透主要与材料本身的阻隔性能有关。泄漏更多的是关注漏孔或缝隙。

包装系统/组件的生产阶段，这个阶段中当产品、包装设计、包装材料或生产/加工条件发生变更时,需考虑密封完整性的重新评价；药品上市后持续稳定性考察阶段，该阶段中密封完整性测试可作为药品无菌测试的一种替代，确保包装系统完整性,让药品在长期储存过程中保证质量。可以看到在药品的全生命周期中，密封性是必须要关注的项目，密封性的检测是一项贯穿始终的项目，只是以何种方式实现。

容器的密封完整性检查方法按照不同的分类方式进行分类：

1.根据测试技术不同可分为物理化学方法和微生物方法。

2.根据检查方法对产品的破坏与否可分为破坏性和非破坏性方法：破坏性的检查方法会损坏测试样品，产品不可回收使用，如示踪液法、微生物挑战法等。无损检测对产品质量不破坏产品，如质量提取法、真空衰减法等。

3.根据检查方法取样方式可分为离线和在线方法：离线方法对非生产线上的产品进行取样考察，可使用非破坏性或破坏性方法。

4.根据测试样品的检验结果是否为随机事件分为确定性检查方法和概率性检查方法。

主要密封完整性检查方法及仪器：

1.电导率和电容泄漏测试法（高压放电法）：通过电极将部分或全部待测样品暴露到高频高压低电流中，如发生泄漏，有一定导电性的液体产品会使电阻下降，电流出现峰值，当高于阴性对照样品设定的阈值时提示样品泄漏。用于药品导电但是包装不导电的产品，而且测试后对药品本身理化特性没有影响的产品。

2.真空衰减法：待测样品放置在匹配的真空腔体中，测试时按预定的时间抽真空，然后将真空源与测试系统隔离。在短时间的系统平衡后，获得绝压和/或差压传感器监测死体积压力的上升（即真空衰减），压力增加超过使用阴性对照预设的通过/失败限度值则提示容器泄漏。用于低浓度，非混悬液，不堵塞泄漏通道的药品。

真空衰减法密封仪

3.压力衰减法：干燥空气或惰性气体压力源连接到待测样品中，待测样品配备有内部压力监控设备。待测样品加压到预定压力，之后将压力源和待测样品隔离。按预定时间监测压力衰减，压力衰减超过采用阴性对照预先设定的阈值提示容器泄漏。 用于用于包装内抽真空或常压的固体产品。不适用于内容物为液体的产品。

4. 微生物挑战法（浸没式）：将待测样品填充无菌促生长的培养基，然后在微生物挑战前进行培养和目视检查以确认样品无菌，将样品按预定时间浸没在一定浓度的菌悬液中，在浸没过程中，样品可以按预定的时间暴露到预定的真空，然后释放真空，而包装按预定时间保持浸没在常压下。然后将样品放置在促生长的条件中培养，通过目视检查或其他方式检查包装内容物是否有微生物生长的证据。也可以将浸没的待测样品暴露到正压条件，或多个真空/压力循环条件。待测样品泄漏的证据是待测样品中挑战微生物的可见生长。

5. 示踪液法：可采用两种方法进行液体浸没测试，一种是将待测样品浸没在真空腔体里的示踪元素溶液配方中，另一种是含有示踪液的待测样品浸没在无示踪物液体的真空腔中。浸没的待测样品按预定的压力和时间抽真空。在真空释放后，待测样品保持浸没一定时间。对于第一种方法，在挑战完成后，清洁待测样品表面，检查内容物是否有示踪物侵入。对于第二种方法，在挑战完成后，检查浸没的液体是否有示踪物液体从待测包装中溢出。

以上是目前国内使用较为普遍的密封性检测方法，其他种类方法也在应用，但是或者应用成本太高，或者是破坏性测试方法，在制药生产领域没有大范围使用。目前，无菌产品对密封性检测的要求较高，没有一种方法能够适用所有剂型，药厂需根据自己的剂型选择合适密封性检测方法及对应的检测仪器。