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注射剂一致性评价包装密封完整性测试（CCIT））方法选择

2020年6月CDE发布的《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南 (征求意见稿)》明确了一直以来注射剂行业所存在包装系统是否要进行密封性测试的疑虑。提及了进行注射剂包装密封性测试的几种测试方法。明确了包装完整性泄漏测试技术(容器密闭完整性测试技术(CCIT))将检漏方法分类为确定性的方法和概率性的方法，其中真空衰减法、压力衰减法、高压放电法和激光顶空分析方法是确定性的方法，而传统的微生物侵入法和色水法是概率性的方法。

　　其实现有USP 1207.2里面早已经提到的这几种密封完整性测试的方法，而且现在FDA法规更倾向于采用经验证的物理定量的测试方法。那么对于注射剂生产厂家来说，自己所选用的包装材料应该用哪种密封完整性测试方法更合适呢?

　　要清楚的分辨这个问题，我们先要从这几种方法的优缺点和对包装的要求来探讨。

概率性测试方法

方法	内容物要求	包装要求
微生物挑战试验	需能支持微生物生长的介质或产品；泄漏部位须存在液体。	能够承受压力和沉浸挑战；刚性包装，或具有一定约束的柔性包装。
染料穿透试验	制剂必须与液体示踪剂相溶；产品不得堵塞泄漏路径。	刚性包装，或具有一定约束的柔性包装。能够承受液体浸没；与液体示踪剂检测模式兼容。
气泡产生试验	泄漏处须产生气体；产品（尤其是液体或半固体）不得覆盖要进行泄漏测试的包装表面。	刚性包装，或具有一定约束的柔性包装。

确定性测试方法

方法	原理	内容物要求
示踪气体法	氦气丢失	示踪气体必须添加到包装中
激光顶空法	气体组成	气体量、路径长度和内容必须与仪器的检测能力兼容。
压力衰减法	压力下降	产品不得堵塞泄漏路径
真空衰减法	压力上升	产品不得堵塞泄漏路径
质量提取法	质量流	产品不得堵塞泄漏路径
高压放电法	电流	液体制剂必须比包装更具导电性

目前，概率性方法存在的问题：1.穿透的能力较弱(微生物、染料) 2.结果读取的可靠性(肉眼) 3.仪器检测的灵敏度不够。随着泄露孔径的变小，这些问题越发明显。因此，要借助更先进的确定性方法进行测试。在(征求意见稿)中也提到“密封性检查方法优选能检测出产品最大允许泄露限度的确定性方法，如方法灵敏度无法达到产品最大允许泄露限度水平或产品最大允许泄露限度不明确，建议至少采用两种方法(其中一种推荐微生物挑战法)进行密封性研究”。

　　据济南三泉中石实验仪器有限公司对法规的理解，目前提交注射剂一致性评价，需要至少提供一种确定性测试方法，在关联微生物挑战法来共同申报，通过几率才比较大。如果注射剂是普通的化学注射液或者粉末类产品，适合用真空衰减法、质量提取法。如果是冻干真空产品或者充氮产品激光法也可以适用。如果是大分子或者混悬液类产品则更适用于高压放电法。